抗Her-2 ADC耐藥后怎么辦？
2026-03-25 14:44
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來(lái)源：愛(ài)愛(ài)醫(yī)
作者：張建鑫
責(zé)任編輯：點(diǎn)滴管
[導(dǎo)讀] 對(duì)于許多攜帶HER2突變的晚期肺癌患者來(lái)說(shuō)，抗體偶聯(lián)藥物（ADC）如T-DXd（德曲妥珠單抗）是一線治療的“王牌武器”。它能精準(zhǔn)地將強(qiáng)效化療藥送入癌細(xì)胞，療效顯著。然而，和大多數(shù)靶向治療一樣，耐藥問(wèn)題總會(huì)浮出水面。當(dāng)ADC失效后，很多患者和家屬會(huì)陷入焦慮和迷茫：路是不是走到頭了？
對(duì)于許多攜帶HER2突變的晚期肺癌患者來(lái)說(shuō)，抗體偶聯(lián)藥物（ADC）如T-DXd（德曲妥珠單抗）是一線治療的“王牌武器”[1]。它能精準(zhǔn)地將強(qiáng)效化療藥送入癌細(xì)胞，療效顯著。然而，和大多數(shù)靶向治療一樣，耐藥問(wèn)題總會(huì)浮出水面。當(dāng)ADC失效后，很多患者和家屬會(huì)陷入焦慮和迷茫：路是不是走到頭了？另一大類(lèi)同樣針對(duì)HER2的靶向藥——口服的TKI（酪氨酸激酶抑制劑，如宗艾替尼、波齊替尼等[2]），還有機(jī)會(huì)嗎？
長(zhǎng)期以來(lái)，醫(yī)學(xué)界有一個(gè)常見(jiàn)的擔(dān)憂：既然都是針對(duì)同一個(gè)靶點(diǎn)（HER2），如果一種藥耐藥了，是不是意味著靶點(diǎn)本身“失靈”或“丟失”了，那么同靶點(diǎn)的其他藥物也會(huì)跟著失效？
近期一項(xiàng)重要的研究帶來(lái)了顛覆性的答案：不一定！ADC耐藥后，TKI完全可能繼續(xù)有效。
ADC耐藥后，TKI為什么有效？
這就像對(duì)付一個(gè)上了鎖的堡壘，ADC和TKI用的是兩種完全不同的“破門(mén)”方式。ADC像一枚“智能生物導(dǎo)彈”，它依靠抗體（導(dǎo)彈的導(dǎo)航頭）精準(zhǔn)識(shí)別并粘附在癌細(xì)胞表面的HER2蛋白上，然后進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部釋放化療彈頭，從內(nèi)部摧毀癌細(xì)胞。而TKI則更像一把直接作用于鎖芯的“鑰匙”，它進(jìn)入細(xì)胞后，直接結(jié)合在HER2蛋白的“開(kāi)關(guān)”（激酶結(jié)構(gòu)域）上，強(qiáng)行把它關(guān)上，從而阻斷驅(qū)動(dòng)癌細(xì)胞生長(zhǎng)的信號(hào)。正因?yàn)楣舴绞讲煌?，癌?xì)胞對(duì)它們產(chǎn)生抵抗的“策略”也大相徑庭。
研究表明，癌細(xì)胞對(duì)ADC耐藥的方式五花八門(mén)，但大多并不破壞HER2這個(gè)“靶子”本身，而是通過(guò)別的“花招”：
1.對(duì)付“彈頭”：癌細(xì)胞可能學(xué)會(huì)了對(duì)ADC攜帶的化療藥物（德曲替星）不敏感，比如扔掉幫助藥物起效的“幫手蛋白”（SLFN11），或者增強(qiáng)了“排污泵”（如MRP1）的功能，快速把藥物排出細(xì)胞[3]。但HER2信號(hào)本身仍是活躍的。
2.改變“門(mén)鎖”形狀：癌細(xì)胞可能在HER2蛋白上（特別是抗體結(jié)合的區(qū)域）產(chǎn)生新的小突變。這就像稍微改變了門(mén)鎖的鎖眼，導(dǎo)致ADC的“導(dǎo)航頭”（曲妥珠單抗）無(wú)法識(shí)別和結(jié)合，導(dǎo)彈無(wú)法附著。但這把“變形的鎖”，其內(nèi)部的“開(kāi)關(guān)”功能可能依然完好。
3.“改頭換面”：癌細(xì)胞還可能啟動(dòng)一種叫做“上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化”的程序，讓自己變得更具侵襲性、更難被殺死，這是一種更廣泛的耐藥方式。
關(guān)鍵在于，無(wú)論以上哪種方式，癌細(xì)胞驅(qū)動(dòng)自身瘋狂生長(zhǎng)的核心引擎——HER2信號(hào)通路，在絕大多數(shù)情況下并沒(méi)有被關(guān)閉。HER2蛋白這個(gè)“開(kāi)關(guān)”本身依然存在，并且處于“打開(kāi)”的狀態(tài)。
這就給TKI留下了絕佳的機(jī)會(huì)。既然“開(kāi)關(guān)”還在，并且是開(kāi)著的，那么直接去關(guān)掉這個(gè)開(kāi)關(guān)的TKI藥物，就依然能發(fā)揮作用。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，無(wú)論是實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的耐藥細(xì)胞，還是來(lái)自ADC耐藥患者的腫瘤樣本，它們對(duì)多種TKI藥物都保持了高度的敏感性[4]。臨床數(shù)據(jù)也支持這一點(diǎn)：在已經(jīng)接受過(guò)ADC治療且進(jìn)展的患者中，換用TKI藥物如宗艾替尼，依然能看到約25%-40%的腫瘤顯著縮小，療效與未使用過(guò)ADC的患者群體相似[5]。
這對(duì)患者意味著什么？
1.希望之窗并未關(guān)閉：ADC耐藥絕不等于HER2靶向治療的道路被完全堵死。TKI是一個(gè)非常重要且有效的后續(xù)選擇。治療序列可以是：化療 → ADC → TKI，這為患者爭(zhēng)取了更長(zhǎng)的、有質(zhì)量的生存時(shí)間。
2.治療需要“精準(zhǔn)”接力：未來(lái)的方向是找出對(duì)每種藥物最可能有效的患者。這就需要通過(guò)基因檢測(cè)（血液或組織），在耐藥后分析癌細(xì)胞的“新招數(shù)”。比如，如果能檢測(cè)到HER2蛋白結(jié)合區(qū)的特定突變，那么換用TKI就是明確的選擇。即使沒(méi)有發(fā)現(xiàn)特定突變，鑒于HER2通路通常仍活躍，嘗試TKI也是合理的策略。
3.從“一刀切”到“個(gè)性化”：這項(xiàng)研究深刻體現(xiàn)了現(xiàn)代腫瘤“精準(zhǔn)治療”的內(nèi)涵——不僅僅是根據(jù)最初的基因突變選藥，更要在治療過(guò)程中動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)腫瘤的進(jìn)化，根據(jù)其不斷變化的弱點(diǎn)，靈活切換作用機(jī)制不同的武器。
總結(jié)
總結(jié)來(lái)說(shuō)，抗HER-2 ADC耐藥后，不僅“能”考慮使用TKI，而且這已成為一個(gè)具有堅(jiān)實(shí)科學(xué)依據(jù)和臨床數(shù)據(jù)支持的標(biāo)準(zhǔn)策略。 它打破了“同靶點(diǎn)藥物必然交叉耐藥”的舊觀念，為患者鋪就了更長(zhǎng)的治療之路。當(dāng)一種武器效果減弱時(shí)，另一種攻擊原理不同的武器很可能正是打開(kāi)新局面的鑰匙?；颊吆歪t(yī)生都應(yīng)保有這份信心，通過(guò)積極的檢測(cè)和序貫治療，與癌癥進(jìn)行更有智慧的周旋。
參考文獻(xiàn)
[1] Auvert E, Douez E, Jolivet L, Witkowski T, Jallas AC, Boursin F and Denevault-Sabourin C. Development of Optimized Exatecan-Based Immunoconjugates with Potent Antitumor Efficacy in HER2-Positive Breast Cancer. J Med Chem 2025; 68: 19122-19142.
[2] Graziani EI, Sung M, Ma D, Narayanan B,Gerber HP and Sapra P. PF-06804103, A Site-specific Anti-HER2 Antibody-Drug Conjugate for the Treatment of HER2-expressing Breast, Gastric, and Lung Cancers. Mol Cancer Ther 2020; 19: 2068-2078.
[3] Li BT, Michelini F, Misale S, Cocco E, Baldino L, Cai Y, Shifman S, N, Rudin CM and Scaltriti M. HER2-Mediated Internalization of Cytotoxic Agents in ERBB2 Amplified or Mutant Lung Cancers. Cancer Discov 2020; 10: 674-687.
[4] Nilsson MB, Le X, Poteete A, Yu X, He J, Huang Q, Wang J, Kittler R and Heymach JV. Loss of payload sensitivity and other mechanisms of resistance to T-DXd in HER2-mutant NSCLC: implications for subsequent responsiveness to HER2 TKIs. J Thorac Oncol 2026;
[5] Tu P, Li G, Zou W, Xu C and Wang J. Advances in Antibody-Drug Conjugates for Endometrial Cancer. Mol Cancer Ther 2025; 24: 993-1004.
長(zhǎng)期以來(lái)，醫(yī)學(xué)界有一個(gè)常見(jiàn)的擔(dān)憂：既然都是針對(duì)同一個(gè)靶點(diǎn)（HER2），如果一種藥耐藥了，是不是意味著靶點(diǎn)本身“失靈”或“丟失”了，那么同靶點(diǎn)的其他藥物也會(huì)跟著失效？
近期一項(xiàng)重要的研究帶來(lái)了顛覆性的答案：不一定！ADC耐藥后，TKI完全可能繼續(xù)有效。
ADC耐藥后，TKI為什么有效？
這就像對(duì)付一個(gè)上了鎖的堡壘，ADC和TKI用的是兩種完全不同的“破門(mén)”方式。ADC像一枚“智能生物導(dǎo)彈”，它依靠抗體（導(dǎo)彈的導(dǎo)航頭）精準(zhǔn)識(shí)別并粘附在癌細(xì)胞表面的HER2蛋白上，然后進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部釋放化療彈頭，從內(nèi)部摧毀癌細(xì)胞。而TKI則更像一把直接作用于鎖芯的“鑰匙”，它進(jìn)入細(xì)胞后，直接結(jié)合在HER2蛋白的“開(kāi)關(guān)”（激酶結(jié)構(gòu)域）上，強(qiáng)行把它關(guān)上，從而阻斷驅(qū)動(dòng)癌細(xì)胞生長(zhǎng)的信號(hào)。正因?yàn)楣舴绞讲煌?，癌?xì)胞對(duì)它們產(chǎn)生抵抗的“策略”也大相徑庭。
研究表明，癌細(xì)胞對(duì)ADC耐藥的方式五花八門(mén)，但大多并不破壞HER2這個(gè)“靶子”本身，而是通過(guò)別的“花招”：
1.對(duì)付“彈頭”：癌細(xì)胞可能學(xué)會(huì)了對(duì)ADC攜帶的化療藥物（德曲替星）不敏感，比如扔掉幫助藥物起效的“幫手蛋白”（SLFN11），或者增強(qiáng)了“排污泵”（如MRP1）的功能，快速把藥物排出細(xì)胞[3]。但HER2信號(hào)本身仍是活躍的。
2.改變“門(mén)鎖”形狀：癌細(xì)胞可能在HER2蛋白上（特別是抗體結(jié)合的區(qū)域）產(chǎn)生新的小突變。這就像稍微改變了門(mén)鎖的鎖眼，導(dǎo)致ADC的“導(dǎo)航頭”（曲妥珠單抗）無(wú)法識(shí)別和結(jié)合，導(dǎo)彈無(wú)法附著。但這把“變形的鎖”，其內(nèi)部的“開(kāi)關(guān)”功能可能依然完好。
3.“改頭換面”：癌細(xì)胞還可能啟動(dòng)一種叫做“上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化”的程序，讓自己變得更具侵襲性、更難被殺死，這是一種更廣泛的耐藥方式。
關(guān)鍵在于，無(wú)論以上哪種方式，癌細(xì)胞驅(qū)動(dòng)自身瘋狂生長(zhǎng)的核心引擎——HER2信號(hào)通路，在絕大多數(shù)情況下并沒(méi)有被關(guān)閉。HER2蛋白這個(gè)“開(kāi)關(guān)”本身依然存在，并且處于“打開(kāi)”的狀態(tài)。
這就給TKI留下了絕佳的機(jī)會(huì)。既然“開(kāi)關(guān)”還在，并且是開(kāi)著的，那么直接去關(guān)掉這個(gè)開(kāi)關(guān)的TKI藥物，就依然能發(fā)揮作用。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，無(wú)論是實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的耐藥細(xì)胞，還是來(lái)自ADC耐藥患者的腫瘤樣本，它們對(duì)多種TKI藥物都保持了高度的敏感性[4]。臨床數(shù)據(jù)也支持這一點(diǎn)：在已經(jīng)接受過(guò)ADC治療且進(jìn)展的患者中，換用TKI藥物如宗艾替尼，依然能看到約25%-40%的腫瘤顯著縮小，療效與未使用過(guò)ADC的患者群體相似[5]。
這對(duì)患者意味著什么？
1.希望之窗并未關(guān)閉：ADC耐藥絕不等于HER2靶向治療的道路被完全堵死。TKI是一個(gè)非常重要且有效的后續(xù)選擇。治療序列可以是：化療 → ADC → TKI，這為患者爭(zhēng)取了更長(zhǎng)的、有質(zhì)量的生存時(shí)間。
2.治療需要“精準(zhǔn)”接力：未來(lái)的方向是找出對(duì)每種藥物最可能有效的患者。這就需要通過(guò)基因檢測(cè)（血液或組織），在耐藥后分析癌細(xì)胞的“新招數(shù)”。比如，如果能檢測(cè)到HER2蛋白結(jié)合區(qū)的特定突變，那么換用TKI就是明確的選擇。即使沒(méi)有發(fā)現(xiàn)特定突變，鑒于HER2通路通常仍活躍，嘗試TKI也是合理的策略。
3.從“一刀切”到“個(gè)性化”：這項(xiàng)研究深刻體現(xiàn)了現(xiàn)代腫瘤“精準(zhǔn)治療”的內(nèi)涵——不僅僅是根據(jù)最初的基因突變選藥，更要在治療過(guò)程中動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)腫瘤的進(jìn)化，根據(jù)其不斷變化的弱點(diǎn)，靈活切換作用機(jī)制不同的武器。
總結(jié)
總結(jié)來(lái)說(shuō)，抗HER-2 ADC耐藥后，不僅“能”考慮使用TKI，而且這已成為一個(gè)具有堅(jiān)實(shí)科學(xué)依據(jù)和臨床數(shù)據(jù)支持的標(biāo)準(zhǔn)策略。 它打破了“同靶點(diǎn)藥物必然交叉耐藥”的舊觀念，為患者鋪就了更長(zhǎng)的治療之路。當(dāng)一種武器效果減弱時(shí)，另一種攻擊原理不同的武器很可能正是打開(kāi)新局面的鑰匙?；颊吆歪t(yī)生都應(yīng)保有這份信心，通過(guò)積極的檢測(cè)和序貫治療，與癌癥進(jìn)行更有智慧的周旋。
參考文獻(xiàn)
[1] Auvert E, Douez E, Jolivet L, Witkowski T, Jallas AC, Boursin F and Denevault-Sabourin C. Development of Optimized Exatecan-Based Immunoconjugates with Potent Antitumor Efficacy in HER2-Positive Breast Cancer. J Med Chem 2025; 68: 19122-19142.
[2] Graziani EI, Sung M, Ma D, Narayanan B,Gerber HP and Sapra P. PF-06804103, A Site-specific Anti-HER2 Antibody-Drug Conjugate for the Treatment of HER2-expressing Breast, Gastric, and Lung Cancers. Mol Cancer Ther 2020; 19: 2068-2078.
[3] Li BT, Michelini F, Misale S, Cocco E, Baldino L, Cai Y, Shifman S, N, Rudin CM and Scaltriti M. HER2-Mediated Internalization of Cytotoxic Agents in ERBB2 Amplified or Mutant Lung Cancers. Cancer Discov 2020; 10: 674-687.
[4] Nilsson MB, Le X, Poteete A, Yu X, He J, Huang Q, Wang J, Kittler R and Heymach JV. Loss of payload sensitivity and other mechanisms of resistance to T-DXd in HER2-mutant NSCLC: implications for subsequent responsiveness to HER2 TKIs. J Thorac Oncol 2026;
[5] Tu P, Li G, Zou W, Xu C and Wang J. Advances in Antibody-Drug Conjugates for Endometrial Cancer. Mol Cancer Ther 2025; 24: 993-1004.
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