神經(jīng)內(nèi)分泌癌治療的破曉之光
2026-03-17 16:35
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來(lái)源：愛(ài)愛(ài)醫(yī)
作者：張建鑫
責(zé)任編輯：點(diǎn)滴管
[導(dǎo)讀] 在癌癥治療的戰(zhàn)場(chǎng)上，神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NEC）一直是一塊難啃的“硬骨頭”。這類(lèi)腫瘤，包括小細(xì)胞肺癌（SCLC）、肺大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（LCNEC-L）以及發(fā)生在肺外各處的神經(jīng)內(nèi)分泌癌，往往侵襲性強(qiáng)、預(yù)后差[1]。特別是當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)化療和免疫療法失效后，患者常陷入“無(wú)藥可用”的困境。
在癌癥治療的戰(zhàn)場(chǎng)上，神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NEC）一直是一塊難啃的“硬骨頭”。這類(lèi)腫瘤，包括小細(xì)胞肺癌（SCLC）、肺大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（LCNEC-L）以及發(fā)生在肺外各處的神經(jīng)內(nèi)分泌癌，往往侵襲性強(qiáng)、預(yù)后差[1]。特別是當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)化療和免疫療法失效后，患者常陷入“無(wú)藥可用”的困境。
然而，近期一項(xiàng)名為obrixtamig的新藥早期臨床試驗(yàn)，為這片黯淡的天空帶來(lái)了一縷令人振奮的曙光[2]。它代表著一類(lèi)全新的武器——靶向DLL3的T細(xì)胞銜接器，正叩響神經(jīng)內(nèi)分泌癌治療新選擇的大門(mén)[3]。
為何瞄準(zhǔn)DLL3？——發(fā)現(xiàn)腫瘤的“專(zhuān)屬徽章”
任何精準(zhǔn)治療的成功，首先依賴(lài)于找到一個(gè)理想的“靶點(diǎn)”?？茖W(xué)家們發(fā)現(xiàn)，一種名為 Delta樣配體3（DLL3） 的蛋白，在正常組織中幾乎不露蹤影，卻在高達(dá)70%-80%的神經(jīng)內(nèi)分泌癌腫瘤細(xì)胞表面“耀武揚(yáng)威”[4]。這種高度特異性的表達(dá)模式，使得DLL3如同腫瘤細(xì)胞的“專(zhuān)屬徽章”，成為區(qū)分?jǐn)澄业慕^佳標(biāo)識(shí)，也讓它成為了一個(gè)極具吸引力的治療靶標(biāo)。
“智能導(dǎo)航導(dǎo)彈”——T細(xì)胞銜接器如何工作？
Obrixtamig這類(lèi)藥物屬于T細(xì)胞銜接器（TCE）[2]。您可以把它想象成一種“智能導(dǎo)航導(dǎo)彈”或“雙面膠”。它的一端精準(zhǔn)地識(shí)別并抓住腫瘤細(xì)胞上的DLL3“徽章”，另一端則牢牢結(jié)合在人體自身免疫主力軍——T細(xì)胞的表面。
通過(guò)這種巧妙的連接，Obrixtamig能將原本可能對(duì)腫瘤“視而不見(jiàn)”的T細(xì)胞，直接“空投”并激活在腫瘤細(xì)胞身邊，從而高效啟動(dòng)對(duì)癌細(xì)胞的殺傷。這種策略不依賴(lài)于患者先天的免疫系統(tǒng)狀態(tài)，而是主動(dòng)“調(diào)兵遣將”，屬于一種新型的免疫療法。
早期臨床數(shù)據(jù)——展現(xiàn)切實(shí)的希望
近期發(fā)表的Ib期臨床試驗(yàn)結(jié)果，為我們初步揭示了這種新武器的威力：
1.廣譜有效性：在168例經(jīng)過(guò)多重治療、DLL3陽(yáng)性的晚期患者（包括SCLC、LCNEC-L和其他神經(jīng)內(nèi)分泌癌）中，Obrixtamig的總體現(xiàn)有效率（ORR）為23%，中位緩解持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)8.5個(gè)月。對(duì)于后線治療選擇極少的患者群體，這是一個(gè)積極的信號(hào)。
2.驚人的亞組療效：尤其令人矚目的是，在 LCNEC-L 這個(gè)目前缺乏有效靶向藥物的亞組中（雖然樣本僅10人），觀察到了高達(dá) 70% 的有效率！這無(wú)疑是該研究中最亮眼的數(shù)據(jù)之一。
3.可控的安全性：最主要的不良反應(yīng)是細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS，可理解為免疫系統(tǒng)過(guò)度激活引起的炎癥反應(yīng)），但絕大多數(shù)程度較輕、可控可逆，且多發(fā)生在治療初期。通過(guò)調(diào)整給藥方式（如采用從低劑量開(kāi)始的“階梯遞增”方案），可以更好地管理這一風(fēng)險(xiǎn)。
從“有效”到“更精準(zhǔn)”——科學(xué)界的深度思考
優(yōu)異的初步數(shù)據(jù)令人興奮，但嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)家們思考得更遠(yuǎn)。隨后，學(xué)界提出了一項(xiàng)關(guān)鍵質(zhì)疑：我們是否滿足于將DLL3簡(jiǎn)單地視為“有”或“無(wú)”的開(kāi)關(guān)？DLL3表達(dá)的高低，會(huì)不會(huì)是決定療效更好的“刻度尺”？
這一追問(wèn)切中了精準(zhǔn)醫(yī)療的核心。研究者團(tuán)隊(duì)在回應(yīng)中透露，探索性分析已發(fā)現(xiàn)端倪：在肺外神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者中，DLL3高表達(dá)者的有效率（40%）遠(yuǎn)超低表達(dá)者（3%）[5]。這強(qiáng)烈提示，未來(lái)治療可能需要對(duì)DLL3進(jìn)行量化分級(jí)，以篩選出最可能受益的患者。
同時(shí)，針對(duì)LCNEC-L亞組驚人的70%有效率，學(xué)者們推測(cè)，這可能與該小樣本中恰好富含了DLL3高表達(dá)或具有特定分子亞型（如“SCLC樣”特征）的患者有關(guān)。這預(yù)示著，未來(lái)的臨床實(shí)踐可能需要結(jié)合 DLL3表達(dá)水平與分子分型，來(lái)繪制更精確的“獲益地圖”，避免無(wú)效治療。
未來(lái)展望——通向精準(zhǔn)治療的新階梯
Obrixtamig的早期成功，標(biāo)志著靶向DLL3的T細(xì)胞療法完成了從概念到臨床驗(yàn)證的關(guān)鍵一躍。它證實(shí)了這一策略在難治性神經(jīng)內(nèi)分泌癌中的可行性與潛力。
目前，更多大型的II期乃至III期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，旨在進(jìn)一步確認(rèn)療效，并探索其與化療、免疫療法等聯(lián)合使用的效果。與此同時(shí)，如何優(yōu)化DLL3檢測(cè)方法、界定最佳的“高表達(dá)”閾值、并開(kāi)發(fā)出標(biāo)準(zhǔn)的伴隨診斷試劑，將成為實(shí)現(xiàn)真正個(gè)體化治療的下一個(gè)攻關(guān)重點(diǎn)。
總結(jié)
總而言之，靶向DLL3的T細(xì)胞銜接器（以obrixtamig為代表），無(wú)疑為神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者，尤其是后線治療陷入困境的患者，提供了一個(gè)充滿希望的新選擇。它不僅僅是一種新藥，更代表了一種全新的、精準(zhǔn)的免疫治療思路。盡管從“有效”到“對(duì)誰(shuí)最有效”的路徑仍需更多數(shù)據(jù)鋪就，但曙光已現(xiàn)，破曉可期。它正指引著我們，邁向神經(jīng)內(nèi)分泌癌精準(zhǔn)治療的新時(shí)代。
參考文獻(xiàn)
[1] Panzuto F, Ramage J, Pritchard DM, van Velthuysen MF, Schrader J, Begum N, Sundin A, Falconi M and O'Toole D. European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) 2023 guidance paper for gastroduodenal neuroendocrine tumours (NETs) G1-G3. J Neuroendocrinol 2023; 35: e13306.
[2] Rekhtman N. Lung neuroendocrine neoplasms: recent progress and persistent challenges. Mod Pathol 2022; 35: 36-50.
[3] Wang Z, Liu C, Zheng S, Yao Y, Wang S, Wang X, Yin E, Zeng Q, Zhang C, Zhang G, Tang W, Zheng B, Xue L, Wang Z, Feng X, Wang Y, Ying J, Xue Q, Sun N and He J. Molecular subtypes of neuroendocrine carcinomas: A cross-tissue classification framework based on five transcriptional regulators. Cancer Cell 2024; 42: 1106-1125.e1108.
[4] Wermke M, Felip E, Gambardella V, Kuboki Y, Morgensztern D, Hamed ZO, Liu M, Studeny M and Owonikoko TK. Phase I trial of the DLL3/CD3 bispecific T-cell engager BI 764532 in DLL3-positive small-cell lung cancer and neuroendocrine carcinomas. Future Oncol 2022; 18: 2639-2649.
[5] Wermke M, Gambardella V, Kuboki Y, Felip E, Sanmamed MF, Alese OB, Sayehli CM, Arriola E, Wolf J, Villaruz LC, Bertulis J, Studeny M, Bouzaggou M, Fang X and Morgensztern D. Phase I Dose-Escalation Results for the Delta-Like Ligand 3/CD3 IgG-Like T-Cell Engager Obrixtamig (BI 764532) in Patients With Delta-Like Ligand 3+ Small Cell Lung Cancer or Neuroendocrine Carcinomas. J Clin Oncol 2025; 43: 3021-3031.
然而，近期一項(xiàng)名為obrixtamig的新藥早期臨床試驗(yàn)，為這片黯淡的天空帶來(lái)了一縷令人振奮的曙光[2]。它代表著一類(lèi)全新的武器——靶向DLL3的T細(xì)胞銜接器，正叩響神經(jīng)內(nèi)分泌癌治療新選擇的大門(mén)[3]。
為何瞄準(zhǔn)DLL3？——發(fā)現(xiàn)腫瘤的“專(zhuān)屬徽章”
任何精準(zhǔn)治療的成功，首先依賴(lài)于找到一個(gè)理想的“靶點(diǎn)”?？茖W(xué)家們發(fā)現(xiàn)，一種名為 Delta樣配體3（DLL3） 的蛋白，在正常組織中幾乎不露蹤影，卻在高達(dá)70%-80%的神經(jīng)內(nèi)分泌癌腫瘤細(xì)胞表面“耀武揚(yáng)威”[4]。這種高度特異性的表達(dá)模式，使得DLL3如同腫瘤細(xì)胞的“專(zhuān)屬徽章”，成為區(qū)分?jǐn)澄业慕^佳標(biāo)識(shí)，也讓它成為了一個(gè)極具吸引力的治療靶標(biāo)。
“智能導(dǎo)航導(dǎo)彈”——T細(xì)胞銜接器如何工作？
Obrixtamig這類(lèi)藥物屬于T細(xì)胞銜接器（TCE）[2]。您可以把它想象成一種“智能導(dǎo)航導(dǎo)彈”或“雙面膠”。它的一端精準(zhǔn)地識(shí)別并抓住腫瘤細(xì)胞上的DLL3“徽章”，另一端則牢牢結(jié)合在人體自身免疫主力軍——T細(xì)胞的表面。
通過(guò)這種巧妙的連接，Obrixtamig能將原本可能對(duì)腫瘤“視而不見(jiàn)”的T細(xì)胞，直接“空投”并激活在腫瘤細(xì)胞身邊，從而高效啟動(dòng)對(duì)癌細(xì)胞的殺傷。這種策略不依賴(lài)于患者先天的免疫系統(tǒng)狀態(tài)，而是主動(dòng)“調(diào)兵遣將”，屬于一種新型的免疫療法。
早期臨床數(shù)據(jù)——展現(xiàn)切實(shí)的希望
近期發(fā)表的Ib期臨床試驗(yàn)結(jié)果，為我們初步揭示了這種新武器的威力：
1.廣譜有效性：在168例經(jīng)過(guò)多重治療、DLL3陽(yáng)性的晚期患者（包括SCLC、LCNEC-L和其他神經(jīng)內(nèi)分泌癌）中，Obrixtamig的總體現(xiàn)有效率（ORR）為23%，中位緩解持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)8.5個(gè)月。對(duì)于后線治療選擇極少的患者群體，這是一個(gè)積極的信號(hào)。
2.驚人的亞組療效：尤其令人矚目的是，在 LCNEC-L 這個(gè)目前缺乏有效靶向藥物的亞組中（雖然樣本僅10人），觀察到了高達(dá) 70% 的有效率！這無(wú)疑是該研究中最亮眼的數(shù)據(jù)之一。
3.可控的安全性：最主要的不良反應(yīng)是細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS，可理解為免疫系統(tǒng)過(guò)度激活引起的炎癥反應(yīng)），但絕大多數(shù)程度較輕、可控可逆，且多發(fā)生在治療初期。通過(guò)調(diào)整給藥方式（如采用從低劑量開(kāi)始的“階梯遞增”方案），可以更好地管理這一風(fēng)險(xiǎn)。
從“有效”到“更精準(zhǔn)”——科學(xué)界的深度思考
優(yōu)異的初步數(shù)據(jù)令人興奮，但嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)家們思考得更遠(yuǎn)。隨后，學(xué)界提出了一項(xiàng)關(guān)鍵質(zhì)疑：我們是否滿足于將DLL3簡(jiǎn)單地視為“有”或“無(wú)”的開(kāi)關(guān)？DLL3表達(dá)的高低，會(huì)不會(huì)是決定療效更好的“刻度尺”？
這一追問(wèn)切中了精準(zhǔn)醫(yī)療的核心。研究者團(tuán)隊(duì)在回應(yīng)中透露，探索性分析已發(fā)現(xiàn)端倪：在肺外神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者中，DLL3高表達(dá)者的有效率（40%）遠(yuǎn)超低表達(dá)者（3%）[5]。這強(qiáng)烈提示，未來(lái)治療可能需要對(duì)DLL3進(jìn)行量化分級(jí)，以篩選出最可能受益的患者。
同時(shí)，針對(duì)LCNEC-L亞組驚人的70%有效率，學(xué)者們推測(cè)，這可能與該小樣本中恰好富含了DLL3高表達(dá)或具有特定分子亞型（如“SCLC樣”特征）的患者有關(guān)。這預(yù)示著，未來(lái)的臨床實(shí)踐可能需要結(jié)合 DLL3表達(dá)水平與分子分型，來(lái)繪制更精確的“獲益地圖”，避免無(wú)效治療。
未來(lái)展望——通向精準(zhǔn)治療的新階梯
Obrixtamig的早期成功，標(biāo)志著靶向DLL3的T細(xì)胞療法完成了從概念到臨床驗(yàn)證的關(guān)鍵一躍。它證實(shí)了這一策略在難治性神經(jīng)內(nèi)分泌癌中的可行性與潛力。
目前，更多大型的II期乃至III期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，旨在進(jìn)一步確認(rèn)療效，并探索其與化療、免疫療法等聯(lián)合使用的效果。與此同時(shí)，如何優(yōu)化DLL3檢測(cè)方法、界定最佳的“高表達(dá)”閾值、并開(kāi)發(fā)出標(biāo)準(zhǔn)的伴隨診斷試劑，將成為實(shí)現(xiàn)真正個(gè)體化治療的下一個(gè)攻關(guān)重點(diǎn)。
總結(jié)
總而言之，靶向DLL3的T細(xì)胞銜接器（以obrixtamig為代表），無(wú)疑為神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者，尤其是后線治療陷入困境的患者，提供了一個(gè)充滿希望的新選擇。它不僅僅是一種新藥，更代表了一種全新的、精準(zhǔn)的免疫治療思路。盡管從“有效”到“對(duì)誰(shuí)最有效”的路徑仍需更多數(shù)據(jù)鋪就，但曙光已現(xiàn)，破曉可期。它正指引著我們，邁向神經(jīng)內(nèi)分泌癌精準(zhǔn)治療的新時(shí)代。
參考文獻(xiàn)
[1] Panzuto F, Ramage J, Pritchard DM, van Velthuysen MF, Schrader J, Begum N, Sundin A, Falconi M and O'Toole D. European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) 2023 guidance paper for gastroduodenal neuroendocrine tumours (NETs) G1-G3. J Neuroendocrinol 2023; 35: e13306.
[2] Rekhtman N. Lung neuroendocrine neoplasms: recent progress and persistent challenges. Mod Pathol 2022; 35: 36-50.
[3] Wang Z, Liu C, Zheng S, Yao Y, Wang S, Wang X, Yin E, Zeng Q, Zhang C, Zhang G, Tang W, Zheng B, Xue L, Wang Z, Feng X, Wang Y, Ying J, Xue Q, Sun N and He J. Molecular subtypes of neuroendocrine carcinomas: A cross-tissue classification framework based on five transcriptional regulators. Cancer Cell 2024; 42: 1106-1125.e1108.
[4] Wermke M, Felip E, Gambardella V, Kuboki Y, Morgensztern D, Hamed ZO, Liu M, Studeny M and Owonikoko TK. Phase I trial of the DLL3/CD3 bispecific T-cell engager BI 764532 in DLL3-positive small-cell lung cancer and neuroendocrine carcinomas. Future Oncol 2022; 18: 2639-2649.
[5] Wermke M, Gambardella V, Kuboki Y, Felip E, Sanmamed MF, Alese OB, Sayehli CM, Arriola E, Wolf J, Villaruz LC, Bertulis J, Studeny M, Bouzaggou M, Fang X and Morgensztern D. Phase I Dose-Escalation Results for the Delta-Like Ligand 3/CD3 IgG-Like T-Cell Engager Obrixtamig (BI 764532) in Patients With Delta-Like Ligand 3+ Small Cell Lung Cancer or Neuroendocrine Carcinomas. J Clin Oncol 2025; 43: 3021-3031.
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